OPTIMA
Optimizing patient centered-care: A pragmatic randomized control trial comparing models of care in the management of prescription opioid misuse
En réponse à la crise des surdoses et à l’accès limité aux traitements pour les personnes présentant un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO), l’Initiative canadienne de recherche sur les impacts des substances psychoactives (ICRIS) a lancé l’essai OPTIMA en 2017. Cet essai visait à favoriser une approche plus flexible du traitement par agonistes opioïdes en comparant le traitement standard par méthadone à des modèles de soins flexibles à base de buprénorphine/naloxone (BUP/NX), dans des contextes cliniques réels, auprès de personnes présentant un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes de type pharmaceutique (TUOP). OPTIMA était un essai pragmatique multicentrique, ouvert, randomisé, à deux groupes, visant à évaluer la non-infériorité, auquel ont participé 272 personnes nécessitant un traitement par agonistes opioïdes. L’essai a été mené dans sept sites en Colombie-Britannique, en Alberta, en Ontario et au Québec.
Le recrutement s’est déroulé du 2 octobre 2017 au 23 mars 2020. La pandémie de COVID-19 a amené l’équipe de recherche, après consultation du comité indépendant de surveillance des données (DSMB), à interrompre le recrutement à 272 participants, soit légèrement en deçà des 276 participants prévus, avec un impact négligeable sur la puissance statistique de l’étude.
Les participants admissibles étaient des adultes âgés de 18 à 64 ans qui souhaitaient recevoir un traitement, avaient reçu un diagnostic de trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO) associé à des opioïdes de type pharmaceutique (légaux ou illicites, y compris le fentanyl) et nécessitaient un traitement par agonistes opioïdes (TAO). Les critères d’exclusion comprenaient la présence de problèmes psychiatriques ou médicaux instables empêchant une participation sécuritaire, une douleur nécessitant un traitement par opioïdes, l’utilisation de l’héroïne comme opioïde principal au cours des 30 jours précédant l’étude, la participation à un TAO dans les 30 jours précédant la sélection, la prise de médicaments susceptibles d’interagir avec les médicaments à l’étude, des antécédents de réactions indésirables graves aux médicaments à l’étude ou des procédures judiciaires en cours empêchant de mener l’étude à terme. Les femmes enceintes ou qui allaitaient, ainsi que les femmes prévoyant devenir enceintes, étaient également exclues.
Après avoir reçu une explication complète de l’étude, les participants admissibles ont fourni leur consentement écrit lors de la visite de sélection. Ils ont ensuite été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir soit de la buprénorphine/naloxone, soit de la méthadone. Les participants randomisés ont rencontré un médecin de l’étude afin de recevoir leur ordonnance et de discuter de leur plan de traitement et des procédures d’instauration du traitement. Le traitement a été amorcé dans les 14 jours suivant la randomisation. Les participants ont effectué des visites de suivi toutes les deux semaines pendant 24 semaines, au cours desquelles ils ont fourni des échantillons d’urine et mis à jour leurs renseignements sociodémographiques, leur consommation de substances et leurs informations médicales.
partage de données
Notre équipe s’engage à faire progresser la recherche grâce à un partage responsable des données. Les chercheurs souhaitant accéder à nos ensembles de données sont invités à soumettre une demande officielle de partage de données. Chaque demande sera examinée afin de veiller au respect des normes éthiques, des politiques de gouvernance des données et de la confidentialité des participants. Veuillez remplir le formulaire ci-dessous pour amorcer le processus d’examen.
Le protocole de l’étude présente en détail les objectifs de recherche, la méthodologie et les procédures. Il peut être téléchargé directement ci-dessous pour les personnes qui souhaitent en savoir plus sur la conception de l’étude.
des données
Le dictionnaire des données contient une description détaillée de toutes les variables incluses dans l’ensemble de données, ainsi que leur définition et leurs informations de codage. Il peut être téléchargé directement ci-dessous.
La plupart des participants ont commencé le traitement par buprénorphine/naloxone à une dose de 4 mg/1 mg. Des doses supplémentaires, jusqu’à concurrence de 12 mg/3 mg, étaient administrées par voie sublinguale le premier jour. L’ajustement de la dose se poursuivait au cours des jours suivants, au besoin, jusqu’à une dose quotidienne maximale recommandée de 24 mg/6 mg. Les participants dont l’état clinique était stable pouvaient recevoir des doses à emporter, à la discrétion de leur médecin. Il s’agissait généralement de doses couvrant une semaine dans les deux semaines suivant l’instauration du traitement, puis de doses couvrant deux semaines dans les quatre semaines suivant son instauration, sauf si cette modalité était jugée non sécuritaire ou cliniquement inappropriée.
Les participants du groupe témoin ont commencé le traitement par méthadone à une dose orale maximale de 30 mg le premier jour. Les doses étaient ensuite augmentées progressivement de 5 à 10 mg tous les quatre jours ou plus, avec des doses cibles habituelles de 60 à 120 mg par jour. Après deux à trois mois de prise supervisée, les participants dont l’état clinique était stable pouvaient recevoir des doses à emporter, à la discrétion de leur médecin, conformément aux lignes directrices canadiennes en vigueur dans leur région.
Parmi les participants ayant poursuivi l’étude, la dose maximale moyenne (± écart-type) administrée au cours de l’étude était de 20,3 (± 7,4) mg pour la buprénorphine (n = 32) et de 81,8 (± 37,3) mg pour la méthadone (n = 45).
La proportion de participants ayant changé pour un autre TAO était de 22,5 % (31/138) dans le groupe buprénorphine/naloxone et de 11,9 % (16/134) dans le groupe méthadone
La proportion de participants ayant reçu des doses à emporter était de 73,8 % (76/103) pour la buprénorphine/naloxone et de 32,1 % (34/106) pour la méthadone. Le délai moyen (± écart-type) entre l’instauration du traitement et la première dose à emporter était de 12,7 (± 20,3) jours pour la buprénorphine/naloxone et de 85,2 (± 39,8) jours pour la méthadone.
Lors de la première prescription de doses à emporter, les participants recevaient en moyenne 4,1 (± 3,2) doses de buprénorphine/naloxone ou 2,1 (± 1,8) doses de méthadone. Le nombre maximal moyen (± écart-type) de jours consécutifs pendant lesquels des doses à emporter étaient prescrites était de 13,1 (± 12,3) jours pour la buprénorphine/naloxone et de 4,9 (± 5,1) jours pour la méthadone.
Critère de jugement principal
Notre critère de jugement principal était l’utilisation d’opioïdes, mesurée par la proportion d’analyses urinaires de dépistage des drogues (UDS) ne détectant aucun opioïde sur une période de 24 semaines. Les valeurs manquantes étaient considérées comme positives. Les analyses urinaires des participants ayant interrompu le traitement qui leur avait été attribué, changé pour un autre TAO ou effectué une visite en dehors de la fenêtre de ±7 jours étaient également considérées comme positives. Les échantillons étaient analysés pour détecter la morphine, l’oxycodone, le fentanyl, les benzodiazépines, la cocaïne, l’amphétamine, la méthamphétamine, le 9-tétrahydrocannabinol, la buprénorphine, la méthadone et le tramadol.
Nous avons anticipé une différence moyenne absolue de 7,5 % dans la proportion d’analyses urinaires de dépistage des drogues (UDS) ne détectant aucun opioïde entre les groupes méthadone (75 %) et buprénorphine/naloxone (67,5 %), avec un écart-type (ET) de 25 %. Après consultation de spécialistes des dépendances et de chercheurs, la marge de non-infériorité a été fixée à 15 %. Selon ces hypothèses, un calcul de puissance statistique (alpha unilatéral de 0,05, puissance de 80 %, répartition de 1:1, logiciel R v3.3.1) a donné un nombre requis de 276 participants (138 par groupe).
La proportion moyenne (± écart-type) d’analyses urinaires de dépistage des drogues (UDS) ne détectant aucun opioïde était de 24,0 (± 34,4) % dans le groupe buprénorphine/naloxone et de 18,5 (± 30,5) % dans le groupe méthadone. La différence moyenne ajustée était de 5,6 % (IC à 95 % = -0,3 à + valeur maximale possible, p = 0,040), démontrant la non-infériorité dans toutes les analyses mITT et per protocole. L’analyse post hoc a montré une différence moyenne ajustée de 8,7 % (IC à 95 % = 3,0 à + valeur maximale possible, p = 0,0065) au cours des 12 premières semaines, qui diminuait à 2,4 % au cours des 12 dernières semaines (IC à 95 % = -3,3 à + valeur maximale possible, p = 0,24). Le nombre d’analyses urinaires de dépistage des drogues recueillies ne différait pas selon le groupe de traitement (buprénorphine/naloxone : 817/1655, 49,4 %; méthadone : 900/1596, 56,4 %).
Rétention
La rétention en traitement, un critère de jugement secondaire, était définie comme la proportion de participants ayant à la fois une ordonnance active et un résultat positif à l’analyse urinaire de dépistage des drogues (UDS) pour le TAO qui leur avait été attribué à la semaine 24. Les participants ayant changé de TAO au cours de l’essai n’étaient pas considérés comme ayant poursuivi le traitement qui leur avait été attribué. La rétention dans tout type de TAO (buprénorphine/naloxone, méthadone, diacétylmorphine, morphine à libération prolongée ou hydromorphone) à la semaine 24 a également été évaluée.
Les participants recevant de la buprénorphine/naloxone avaient une probabilité moindre de poursuivre ce traitement que ceux recevant de la méthadone (RC ajusté = 0,47; IC à 95 % = 0,24–0,90; p = 0,024). Ce résultat était également observé lorsque la rétention était définie simplement comme le fait d’avoir une ordonnance à la semaine 24. Toutefois, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes quant à la probabilité de poursuivre un TAO, quel qu’il soit.
Sécurité
Nous avons surveillé tous les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG) depuis la visite de sélection jusqu’à 30 jours après la fin de l’étude. Les médecins de l’étude évaluaient la gravité de chaque EI et son lien avec le médicament à l’étude. Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) examinait les données de sécurité des participants tous les six mois.
Les EI les plus fréquemment liés au médicament à l’étude étaient les symptômes de sevrage, les surdoses et l’hypogonadisme. Le risque de survenue d’un EI ou d’un EIG lié au médicament à l’étude était similaire dans les deux groupes (RR = 0,84; IC à 95 % = 0,32–2,25; p = 0,73). Un décès est survenu dans chacun des groupes, mais aucun n’était lié au traitement attribué.
Qualité de vie
La qualité de vie, un critère exploratoire, a été mesurée au départ, puis toutes les quatre semaines à l’aide de l’EuroQol-5D, qui comprend une échelle visuelle analogique (EQ VAS; 0–100). La qualité de vie moyenne (± écart-type) a augmenté de façon significative dans les deux groupes, passant de la valeur initiale (buprénorphine/naloxone : 57,0 ± 21,4; méthadone : 61,2 ± 20,0) à la semaine 24 (buprénorphine/naloxone : 72,2 ± 20,2; méthadone : 71,0 ± 18,5; probabilité d’erreur de type II = 9,27; IC à 95 % = 5,14–13,39; p < 0,0001).
Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes (probabilité d’erreur de type II = -4,20; IC à 95 % = -8,90–0,50; p = 0,080), mais une interaction significative entre le temps et le traitement a été observée (p = 0,033). La qualité de vie a évolué différemment au fil du temps selon le traitement : le groupe buprénorphine/naloxone a connu une augmentation plus marquée au départ, tandis que le groupe méthadone s’est amélioré progressivement.
L’analyse des autres critères de jugement secondaires et exploratoires, notamment l’adhésion au traitement, la satisfaction à l’égard du traitement, l’engagement des patients, la douleur, la proportion de participants ayant amorcé une réduction progressive de leur traitement et le rapport coût-efficacité, est en cours. Les résultats étaient attendus en 2022.
Implications
Cet essai pragmatique a confirmé qu’un modèle de soins flexible fondé sur la buprénorphine/naloxone avec doses à emporter était sécuritaire et non inférieur à un traitement par méthadone étroitement supervisé pour réduire l’usage d’opioïdes chez les personnes au Canada présentant un TUO de type pharmaceutique (TUOP). Ces résultats s’ajoutent aux données limitées et de faible qualité disponibles sur les stratégies d’administration non supervisée, qui n’ont montré aucune différence significative par rapport à une supervision étroite quant à la rétention en traitement ou à l’arrêt de l’usage d’opioïdes. Dans cette étude, la buprénorphine/naloxone était non seulement non inférieure à la méthadone quant à la proportion d’analyses urinaires de dépistage des drogues (UDS) ne détectant aucun opioïde, mais elle a également montré de meilleurs résultats dans les analyses mITT et les analyses de sensibilité.
Les résultats de l’étude OPTIMA fournissent des données probantes précieuses sur l’efficacité des TAO pour les troubles liés à l’utilisation d’opioïdes de type pharmaceutique. Les publications issues de cette étude contribueront également à produire des données probantes supplémentaires sur la rétention en traitement, les pratiques exemplaires en matière d’administration des TAO et d’autres aspects importants, notamment la santé mentale, le rapport coût-efficacité et les résultats liés aux surdoses selon les différentes options de traitement.
- Jutras-Aswad, D., Le Foll, B., Ahamad, K., Lim, R., … OPTIMA Research Group. (2022). Flexible Buprenorphine / Naloxone Model of Care for Reducing Opioid Use in Individuals With Prescription-Type Opioid Use Disorder: An Open-Label, Pragmatic, Noninferiority Randomized Controlled Trial. American Journal of Psychiatry.
- , , , , , , … OPTIMA Research Group. (2022). Impact of fentanyl use on initiation and discontinuation of methadone and buprenorphine / naloxone among people with prescription-type opioid use disorder: secondary analysis of a Canadian treatment trial. Addiction. 117( 10):
2662– 2672. - McAnulty, C., Bastien, G., Socias, E., Bruneau, J., Le Foll, B., Lim, R., Brissette, S., Ledjiar, O., Marsan, S., Talbot, A., Jutras-Aswad, D., OPTIMA Research Group. (2022). Buprenorphine / naloxone and methadone effectiveness for reducing craving in individuals with prescription opioid use disorder: Exploratory results from an open-label, pragmatic randomized controlled trial. Drug and Alcohol Dependence. Volume 239.
- Hassan AN, Bozinoff N, Jutras-Aswad D, Socias ME, Stewart SH, Lim R, Le Foll B; OPTIMA Research Group. (2022). Patient Satisfaction With Standard Methadone and Flexible Buprenorphine/Naloxone Models of Care: Results From a Pragmatic Randomized Controlled Clinical Trial. J Addict Med. 2022 Aug 2.