OPTIMA
Optimizing patient centered-care: A pragmatic randomized control trial comparing models of care in the management of prescription opioid misuse
Données disponibles
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Protocole
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Dictionnaire de données
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Contexte
En réponse à la crise des surdoses et à l’accès limité au traitement pour les personnes atteintes d’un trouble lié à l’utilisation des opioïdes (TUO), l’Initiative canadienne de recherche sur les substances (ICRIS) a lancé l’essai OPTIMA en 2017. Cet essai visait à soutenir une approche plus flexible du traitement par agonistes opioïdes en comparant la méthadone standard à des modèles de soins flexibles à base de buprénorphine/naloxone (BUP/NX) dans des contextes cliniques réels, auprès de personnes présentant un TUO lié à des opioïdes de type prescription (TUO-OP). OPTIMA était un essai pragmatique multicentrique, ouvert, randomisé, à deux bras et de non-infériorité, impliquant 272 participants nécessitant un traitement par agonistes opioïdes. Il a été mené dans sept sites en Colombie-Britannique, en Alberta, en Ontario et au Québec.
Le recrutement s'est déroulé du 2 octobre 2017 au 23 mars 2020. La pandémie de la COVID-19 a conduit l'équipe de l'étude, après consultation du CSDS, à arrêter le recrutement à 272 participants, soit juste en deçà des 276 prévus, avec un impact négligeable sur la puissance statistique.
Les participants admissibles étaient des adultes âgés de 18 à 64 ans à la recherche d’un traitement, ayant reçu un diagnostic de trouble lié à l’utilisation des opioïdes (TUO) associé aux opioïdes de type prescription (licites ou illicites, y compris le fentanyl), et nécessitant un traitement par agonistes opioïdes (TAO). Les critères d’exclusion comprenaient la présence de troubles psychiatriques ou médicaux instables empêchant une participation sécuritaire, une douleur nécessitant un traitement opioïde, l’héroïne comme opioïde principal au cours des 30 jours précédant le dépistage, l’inscription à un TAO dans les 30 jours précédant le dépistage, l’utilisation de médicaments interagissant avec les traitements à l’étude, des antécédents de réactions indésirables graves aux médicaments à l’étude ou des procédures judiciaires en cours empêchant la complétion de l’étude. Les femmes enceintes ou qui allaitent, ainsi que celles qui prévoyaient une grossesse, étaient également exclues.
Après avoir reçu une explication complète de l'étude, les participants éligibles ont fourni un consentement écrit lors de la visite de dépistage. Ils ont ensuite été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit de la buprénorphine/naloxone, soit de la méthadone. Les participants randomisés ont rencontré un médecin de l'étude pour recevoir leur prescription et discuter de leur plan de traitement et des procédures d'induction. L'initiation du traitement a commencé dans les 14 jours suivant la randomisation. Les participants ont participé à des visites de suivi toutes les deux semaines pendant 24 semaines, fournissant des échantillons d'urine et mettant à jour les informations démographiques, de consommation de drogues et médicales.
Initiation du traitement
La plupart des participants ont commencé le traitement par buprénorphine/naloxone à une dose de 4 mg/1 mg. Des doses supplémentaires, jusqu'à 12 mg/3 mg, ont été administrées par voie sublinguale le premier jour. La titration s'est poursuivie les jours suivants au besoin, jusqu'à une dose quotidienne maximale recommandée de 24 mg/6 mg. Les participants cliniquement stables pouvaient recevoir des doses à emporter à la discrétion de leur médecin, généralement des réserves d'une semaine dans les deux semaines suivant l'initiation et des réserves de deux semaines dans les quatre semaines, à moins que cela ne soit jugé dangereux ou cliniquement inapproprié.
Les participants du groupe témoin ont commencé la méthadone avec une dose orale maximale de 30 mg le premier jour. Les doses ont été progressivement augmentées de 5 à 10 mg tous les quatre jours ou plus, avec des doses cibles typiques de 60 à 120 mg/jour. Après deux à trois mois d'ingestion supervisée, les participants stables pouvaient emporter des doses à la discrétion de leur médecin, conformément aux directives locales canadiennes.
Dosage à emporter à la maison
Parmi les participants retenus, la dose maximale moyenne (± ÉT) pendant l'étude était de 20,3 (± 7,4) mg pour la buprénorphine (n=32) et de 81,8 (± 37,3) mg pour la méthadone (n=45).
La proportion de participants qui sont passés à une autre TAO était de 22,5 % (31/138) dans le groupe buprénorphine/naloxone et de 11,9 % (16/134) dans le groupe méthadone.
La proportion de participants ayant reçu des doses à emporter était de 73,8 % (76/103) pour la buprénorphine/naloxone et de 32,1 % (34/106) pour la méthadone. Le temps moyen (± ÉT) entre l'initiation du traitement et la première dose à emporter était de 12,7 (± 20,3) jours pour la buprénorphine/naloxone et de 85,2 (± 39.8) jours pour la méthadone.
Lorsque les doses à emporter ont été prescrites pour la première fois, les participants ont reçu en moyenne 4,1 (± 3,2) doses de buprénorphine/naloxone ou 2,1 (± 1,8) doses de méthadone. Le nombre maximal moyen (± ÉT) de jours consécutifs de doses à emporter était de 13,1 (± 12,3) jours pour la buprénorphine/naloxone et de 4,9 (± 5,1) jours pour la méthadone.
Mesures de résultats
Résultat primaire
Notre critère d'évaluation principal était la consommation d'opioïdes, mesurée par la proportion de dépistages urinaires de drogues (DUD) sans opioïdes sur 24 semaines. Les valeurs manquantes ont été considérées comme positives. Les DUD des participants qui ont interrompu leur traitement assigné, sont passés à une autre TAO, ou ont assisté à une visite en dehors de la fenêtre de ±7 jours ont également été considérés comme positifs. Les échantillons ont été testés pour la morphine, l'oxycodone, le fentanyl, les benzodiazépines, la cocaïne, l'amphétamine, la méthamphétamine, le 9-tétrahydrocannabinol, la buprénorphine, la méthadone et le tramadol.
Nous nous attendions à une différence moyenne absolue de 7,5 % dans les DUD sans opioïdes entre les groupes méthadone (75 %) et buprénorphine/naloxone (67,5 %), avec un écart-type (ÉT) de 25 %. Après consultation avec des spécialistes en toxicomanie et des chercheurs, la marge de non-infériorité a été fixée à 15 %. Sur la base de ces hypothèses, un calcul de puissance (alpha unilatéral de 0,05, puissance de 80 %, répartition 1:1, logiciel R v3.3.1) a permis d'obtenir 276 participants (138 par groupe).
La proportion moyenne (± ÉT) d'échantillons d'urine négatifs aux opioïdes était de 24,0 (± 34,4) % dans le groupe buprénorphine/naloxone et de 18,5 (± 30,5) % dans le groupe méthadone. La différence moyenne ajustée était de 5,6 % (IC à 95 % = -0,3 à + highest possible value, p = 0,040), démontrant la non-infériorité dans toutes les analyses mITT et per-protocole. L'analyse post hoc a montré une différence moyenne ajustée de 8,7 % (IC à 95 % = 3,0 à + highest possible value, p = 0,0065) au cours des 12 premières semaines, diminuant à 2,4 % au cours des 12 dernières semaines (IC à 95 % = -3,3 à + highest possible value, p = 0,24). Le nombre d'échantillons d'urine recueillis ne différait pas selon le groupe de traitement (buprénorphine/naloxone : 817/1655, 49,4 %; méthadone : 900/1596, 56,4 %).
Conservation
La rétention au traitement, un critère d'évaluation secondaire, a été définie comme la proportion de participants ayant à la fois une ordonnance active et un résultat positif au dépistage urinaire de leur TAO attribué à la semaine 24. Les participants qui ont changé de TAO pendant l'essai n'ont pas été considérés comme retenus dans leur traitement attribué. La rétention à n'importe quel TAO (buprénorphine/naloxone, méthadone, diacétylmorphine, morphine à libération prolongée ou hydromorphone) à la semaine 24 a également été évaluée.
Les participants recevant de la buprénorphine/naloxone avaient des chances de rétention plus faibles dans ce traitement comparativement à la méthadone (OR ajusté = 0,47, IC à 95 % = 0,24–0,90, p = 0,024). Cela était également vrai lorsque la rétention était définie simplement comme le fait d'avoir une ordonnance à la semaine 24. Cependant, les chances d'être retenu à n'importe quel TAO ne différaient pas significativement entre les groupes.
Sécurité
Nous avons surveillé tous les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG) depuis le dépistage jusqu'à 30 jours après la fin de l'étude. Les médecins de l'étude ont évalué la gravité de chaque EI et son lien avec le médicament de l'étude. Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité a examiné les données de sécurité des participants tous les six mois.
Les EI liés aux médicaments les plus courants étaient les symptômes de sevrage, les surdoses et l'hypogonadisme. Le risque de tout EI ou EIG lié aux médicaments était similaire entre les groupes (HR = 0,84, IC à 95 % = 0,32–2,25, p = 0,73). Un décès est survenu dans chaque groupe, mais aucun n'était lié au traitement attribué.
Qualité de vie
Quality of life, an exploratory outcome, was measured at baseline and every four weeks using the EuroQol-5D, which includes a visual analogue scale (EQ VAS; 0–100). Mean (± SD) quality of life increased significantly in both groups from baseline (buprenorphine/naloxone: 57.0 ± 21.4; methadone: 61.2 ± 20.0) to week 24 (buprenorphine/naloxone: 72.2 ± 20.2; methadone: 71.0 ± 18.5; probability of Type II error = 9.27, 95% CI = 5.14–13.39, p < 0.0001).
Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes (probabilité d'erreur de type II = -4,20, IC à 95 % = -8,90–0,50, p = 0,080), mais une interaction significative temps × traitement a été observée (p = 0,033). La qualité de vie a évolué différemment au fil du temps selon le traitement : le groupe buprénorphine/naloxone a montré une augmentation initiale plus prononcée, tandis que le groupe méthadone s'est amélioré progressivement.
L'analyse d'autres critères d'évaluation secondaires et exploratoires — y compris l'observance thérapeutique, la satisfaction du traitement, l'engagement des patients, la douleur, la proportion de participants initiant une réduction progressive et la rentabilité — est en cours. Les résultats sont attendus en 2022.
Implications
Cet essai pragmatique a confirmé qu'un modèle de soins flexible de buprénorphine/naloxone à emporter était sûr et non inférieur à la méthadone étroitement supervisée pour réduire la consommation d'opioïdes chez les Canadiens atteints de TCOU. Ces résultats s'ajoutent aux preuves limitées et de faible qualité sur les stratégies de dosage non supervisées, qui n'ont montré aucune différence significative par rapport à une supervision étroite pour la rétention ou l'arrêt des opioïdes. Dans cette étude, la buprénorphine/naloxone n'était pas seulement non inférieure à la méthadone pour les dépistages urinaires négatifs aux opioïdes, mais a également montré de meilleurs résultats dans les analyses mITT et de sensibilité.
Les résultats d'OPTIMA fournissent des preuves précieuses sur l'efficacité des TAO pour les troubles liés à l'utilisation d'opioïdes sur ordonnance. Les publications issues de cette étude généreront également des preuves supplémentaires sur la rétention des patients, les meilleures pratiques pour l'administration des TAO et d'autres domaines critiques tels que la santé mentale, la rentabilité et les résultats en matière de surdose pour différentes options de traitement.
Publications
- Jutras-Aswad, D., Le Foll, B., Ahamad, K., Lim, R., … Groupe de recherche OPTIMA. (2022). Modèle de soins flexible de buprénorphine/naloxone pour réduire l'utilisation d'opioïdes chez les personnes atteintes d'un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes sur ordonnance : Un essai contrôlé randomisé pragmatique, ouvert et de non-infériorité. American Journal of Psychiatry.
- , , , , , , ... Groupe de recherche OPTIMA. (2022). Impact de l’utilisation du fentanyl sur l’initiation et l’arrêt de la méthadone et de la buprénorphine/naloxone chez les personnes atteintes de trouble lié à l’usage d’opioïdes sur ordonnance : analyse secondaire d’un essai thérapeutique canadien. Dépendance. 117( 10) : 2662–2672.
- McAnulty, C., Bastien, G., Socias, E., Bruneau, J., Le Foll, B., Lim, R., Brissette, S., Ledjiar, O., Marsan, S., Talbot, A., Jutras-Aswad, D., Groupe de recherche OPTIMA. (2022). Efficacité de la buprénorphine/naloxone et de la méthadone pour réduire les envies chez les personnes atteintes d'un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes sur ordonnance : Résultats exploratoires d'un essai contrôlé randomisé pragmatique et ouvert. Drug and Alcohol Dependence. Volume 239.
- Hassan AN, Bozinoff N, Jutras-Aswad D, Socias ME, Stewart SH, Lim R, Le Foll B; Groupe de recherche OPTIMA. (2022). Satisfaction des patients avec les modèles de soins standard à la méthadone et flexibles à la buprénorphine/naloxone : Résultats d'un essai clinique contrôlé randomisé pragmatique. J Addict Med. 2022 Aug 2.
